蓝黑军团在欧冠16强赛中可能面对6支对手。由于国际米兰在小组赛中排名第二，他们将在下一阶段面对小组冠军。根据欧足联规定16强欧冠对阵，来自同一国家的两支球队不能交手（尤文图斯在H组排名第一），也不能面对从同一组晋级的球队。因此，蓝黑军团可能面对的对手有：阿贾克斯、拜仁慕尼黑、利物浦、里尔、曼城、曼联。曼城是他们唯一一支在欧洲赛事中没有遇到过的16支球队的对手。
欧冠16强首回合比赛将在圣西罗球场举行。首回合比赛将于2月15日、16日、22日和23日举行，次回合比赛将于3月8日、9日、15日和16日举行。四分之一决赛、半决赛和决赛的抽签将于3月18日星期五举行。欧冠决赛将于2022年5月28日在圣彼得堡举行。从2021/22赛季开始16强欧冠对阵，客场进球规则被废除，因此任何在180分钟后打平的比赛都将进入加时赛，无论每支球队的客场进球数是多少。如果加时赛后比分仍然打平16强欧冠对阵，则将进行点球大战。
以下是各组排名前列的俱乐部：
阿贾克斯（荷兰甲级联赛）；拜仁慕尼黑（德国）；尤文图斯（意大利）；利物浦（英国）；里尔（法国）；曼城（英国）；曼联（英国）；皇家马德里（西班牙）
团体亚军队伍：
马德里竞技（西班牙）；本菲卡（葡萄牙）；切尔西（英格兰）；国际米兰（意大利）；巴黎圣日耳曼（法国）；萨尔茨堡（奥地利）；里斯本竞技（葡萄牙）；亚特兰大（意大利）或比利亚雷亚尔（西班牙）。
